NAD+ (nikotinamid adenin dinukleotid) postao je jedno od najzanimljivijih otkrića u znanstvenim krugovima posljednjih godina. Ova ključna molekula, prisutna u svakoj stanici našeg tijela, igra jako važnu ulogu u procesima poput starenja, metabolizma energije i popravka DNK, a u zadnje vrijeme po internetu kruže mitovi da može usporiti starenje. Mnogi celebritiji poput Justina i Hailey Bieber, Kourtney Kardashian i Gwyneth Paltrow koriste ovaj suplement. No, koliko zapravo znamo o NAD+ i njegovim potencijalima? Da bismo bolje razumjeli ovu fascinantnu molekulu i njezin utjecaj na naše zdravlje, razgovaramo s dr. sc. Sebastijanom Orlićem, doktorom znanosti inženjerske kemije, instruktorom fitnessa i nutrition coachem koji svoje znanje primjenjuje na promicanje dugovječnosti i kvalitete ljudskog života. U nastavku teksta, dr. Orlić odgovara na pitanja pojašnjavajući važnost NAD+ te pojašnjava što ova molekula može značiti za budućnost medicine i ljudskog starenja.
Što je zapravo NAD+ i zašto je važan za naše zdravlje?
Nikotinamid adenin dinukleotid (NAD+) temeljni je koenzim prisutan u svakoj živoj stanici složenih organizama, ključan za zaštitu naših genetskih nacrta (DNK), povećanje efikasnosti proizvodnje energije u mitohondrijima naših stanica i time poticanje našeg metabolizma. Bez NAD+, ljudski život bi prestao postojati iste sekunde, dakle imamo ga u sebi u svakom trenutku našeg života.
Htio bi razjasniti pojmove enzima i koenzima radi boljeg shvaćanja problematike. Enzimi su jednostavno rečeno proteini koji su savijeni u "aktivnu" konfiguraciju koja im omogućuje da vežu druge molekule i spojeve, katalizirajući/ubrzavajući određene kemijske reakcije u našem tijelu. Često ne mogu sami izvršiti ovo ubrzanje, stoga mnogi enzimi također zahtijevaju kofaktore (koenzime) da bi uopće funkcionirali tj. bili djelotvorni.
Način na koji NAD+ funkcionira kao kofaktor enzima ovisi o određenom enzimu. Prvo, NAD+ pomaže katalizirati ‘redoks‘ (redukcijsko-oksidacijske) reakcije prihvaćanjem elektrona iz drugih spojeva i molekula, reducirajući se (dobivajući elektrone) u procesu i formirajući spoj NADH. Redukcija NAD+ u NADH kritična je za niz enzima i puteva povezanih s metaboličkom regulacijom i energetskom homeostazom, važnim parametrima našeg zdravlja i izgleda za zdravu dugovječnost.
Dodatno, neki enzimi troše NAD+ tijekom obavljanja svoje katalitičke funkcije, pretvarajući NAD+ u druge oblike. U mnogim slučajevima, enzimi koji troše NAD+ pretvaraju molekule NMN (o kojoj će više riječi biti kasnije) u nikotinamid, koji se kasnije može reciklirati natrag u NMN. Neki primjeri su klasa/grupa enzima poznatih kao sirtuini (također više o njima ubrzo), za koje se tvrdi da usporavaju odnosno djeluju "protiv" procesa starenja.
Kako starenje utječe na razinu NAD+ u tijelu i kakav utjecaj to ima na naše cjelokupno zdravlje?
Velik dio uzbuđenja oko NAD+ proizlazi iz povezanosti sa spomenutim sirtuinima - obitelji proteina/enzima "čuvara" uključenih u nekoliko procesa preživljavanja stanica u rasponu od popravka oštećene DNK, održavanja funkcije mitohondrija i optimiziranog odgovora na stanični stres.Sve navedeno utječe na našu dugovječnost i metaboličko zdravlje, i jedni su od 12 obilježja starenja koje do danas prepoznaje znanost dugovječnosti (eng. longevity).
Ako idemo u detalje, razina NAD+ smanjuje se tijekom starenja kroz dva glavna mehanizma:
- smanjena biosinteza - što smo stariji, tijelo proizvodi manje NAD+, izgledno zbog oksidativnog stresa i kronične upale niskog stupnja, koja je povišena kod kronološki i biološki starijih ljudi. Biološka se starost može mjeriti sa nekoliko validiranih epigenetičkih bioloških satova koji kvantificiraju parametre povezane sa starenjem. Kroničnu upalu niskog stupnja možemo izmjeriti testom GlycanAge, hrvatsko-engleski start up stavio je taj test na tržište.
- smatra se da je drugi mehanizam povećana potrošnja NAD+. Povećana aktivnost enzima ovisnih o NAD+, zajedno sa smanjenom ukupnom količinom dostupnog NAD+, stvara situaciju u kojoj nema dovoljno NAD+ da podrži maksimalnu funkciju ovisnih enzima. Na primjer, oštećenje DNK ima tendenciju povećanja tijekom starenja, uzrokujući da određeni enzimi troše više NAD+, ostavljajući manje ovog kofaktora dostupnim za podršku funkciji drugih enzima, kao što su sirtuini.
Imajući navedeno na umu, istraživači u ovom području su pokušavali razjasniti razloge za pad razloge NAD+ tijekom starenja, istovremeno zajedno s najučinkovitijim metodama za nadoknadu količine dostupnog koenzima NAD+. Od spomenutih procesa, opće je poznato da se oštećenje DNK strukture povećava s godinama i povezano je s napredovanjem nekoliko nepovoljnih zdravstvenih stanja povezanih sa starenjem. Kako dolazi do većeg oštećenja DNK, povećava se i potražnja za NAD+ za olakšavanje procesa popravka, što navodi istraživače na pretpostavku da ova povećana potražnja rezultira smanjenom dostupnošću NAD+.
Može li povećanje razine NAD+ putem suplemenata zapravo poništiti znakove starenja ili poboljšati zdravstvena stanja povezana sa starenjem? Ako da, kako?
Zbog "greške" u softveru homo sapiensa, crno-bijelog mindseta i traženja prečica/lakših puteva, dodaci prehrani su uvijek vrlo atraktivna i intrigantna opcija. Stoga je tijekom posljednjeg desetljeća NAD+ gotovo postao središnja točka istraživanja procesa povezanih sa starenjem i dugovječnosti, što je velika šteta, vjerujem da postoje bolji prioriteti. Ipak, kako je to do sad gotovo uvijek bio slučaj s "longevity molekulama", nedostatak ispitivanja na ljudima ostavio je mnoga pitanja o njegovoj učinkovitosti i sigurnosti bez konkretnog odgovora. Iako nam marketing koji prati spomenutu industriju neprestano sugerira drugačije...
Kada govorimo o dodatku prehrani NAD+, općenito se zapravo misli na prekursore (polazne spojeve) NAD+, dakle one koji se pretvaraju u NAD+ u našem tijelu. Budući da NAD+ ne može izravno ući u stanice, prekursori u teoriji pružaju učinkovitiji način povećanja razine NAD+ unutar stanica. Zapravo, NAD+ se također u svom "konačnom" obliku može uzimati intravenozno, ali nikotinamid mononukleotid (NMN) i nikotinamid ribozid (NR) dva su do sada najbolje istražena prekursora za koja se pokazalo da u određenoj mjeri nadoknađuju NAD+, ali na životinjskim modelima.
Fenomen prekursora je zapravo na široko vidljiv u industriji suplemenata. Davanje tijelu polaznog materijala umjesto već gotove forme, kod nekih je nutrijenata/kemijskih spojeva puno konstruktivniji pristup. Jedni od primjera su citrulin (bolji rezultati od arginina), beta-alanin (od karnozina) i recimo kolagen-peptidi (od konačne forme kolagena). Kao i kod NAD+, s konačnim oblikom nekad tijelo ne može ili jako limitirano može "raditi".
Što trenutna istraživanja govore o učinkovitosti NAD+ suplemenata u promicanju dugovječnosti ili povećanju vitalnosti?
Iako su pokusi na ljudima koji istražuju učinke (prekursora) NAD+ ograničeni, postoji nekoliko obećavajućih nalaza pretkliničkih studija koji pokazuju potencijalne dobrobiti suplementacije prekursorima NAD+:
- Pospješuje popravak DNK struktura
- Poboljšava funkciju mozga i živčanog sustava
- Pospješuje izvedbu vježbanja kod starijih osoba
- Promiče zdravlje organa
- Neuroprotektivni efekti
- Povećava duljinu telomera
- Poboljšava funkciju metabolizma
Prerano je reći hoće li se ova otkrića prenijeti na ljude. Bilo kako bilo, tehnologije za povećanje NAD-a postaju sve popularnije u prostoru dugovječnosti. Provođenje robusnijih pretkliničkih studija i kliničkih ispitivanja uistinu je najvažnije za nastavak napretka intervencija starenja.
Prilažem par znanstvenih referenci za čitatelje koji žele "zaroniti" dublje u tematiku, potencijal da ćemo nešto opipljivije možda saznati u budućnosti postoji, posebice u određenim aspektima metaboličkog zdravlja:
- Krvni tlak: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37593976/
- Kontrola masnoća u krvi (lipidni profil): https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35303905/
- Kontrola upalnih procesa: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6702140/
- Kvaliteta sna i umor: https://www.mdpi.com/2072-6643/14/4/755
Postoje li značajne studije ili klinička ispitivanja koja podržavaju upotrebu NAD+ suplemenata za dobrobiti povezane sa starenjem? Kakvi su bili nalazi?
Objektivno, prema dosadašnjim istraživanjima na ljudima, sva pompa oko NAD+ mogla bi se sažeti u jednu riječ: "buka", posebice naglašavajući koliko je iznenađujuće malo podataka dobiveno na ljudima, posebno u studijama najvišeg ranga vrijednosti znanstvenih dokaza.
Ipak, uz gorespomenute, postoji nekoliko studija s donekle obećavajućim podacima, iako mali uzorci tih studija definitivno zahtijevaju daljnje detaljnije istraživanje, prije donošenja bilo kakvih konačnih čvrstih zaključaka.
Jedno je ispitivanje ispitivalo zaštitne učinke prekursora NAD+ NMN u kombinaciji s polifenolom pterostilbenom na simptome ALS-a (amiotrofične lateralne skleroze). Studija je pokazala da je kombinirano liječenje uspješno odgodilo napredovanje ALS simptoma i nije izazvalo štetne učinke kod pacijenata, što pokazuje njegovu sigurnost i podnošljivost.
Provedeno je još jedno kliničko ispitivanje faze 1 na istraživanju učinaka NR na Parkinsonovu bolest, doduše samo na 20 ispitanika. NR terapija bila je povezana s kliničkim poboljšanjem ukupnih rezultata i alata koji se koriste za procjenu ozbiljnosti i napredovanja Parkinsonove bolesti. Međutim, pacijenti koji su primijetili najveće poboljšanje imali su kraći vremenski interval od zadnje doze lijeka koji je prilično učinkovit u ranim fazama razvoja Parkinsonove bolesti. S obzirom na očite nedostatke ispitivanja, i ovdje postoji potreba za dodatnim testiranjem u konkretnom okruženju.
Koji su potencijalni rizici ili nuspojave uzimanja suplemenata prekursora NAD+? Mogu li uzrokovati dugoročne probleme?
Kao najispitivanijeg prekursora, glavni nedostatak NMN-a je nedostatak dugoročnih studija na ljudima!
NMN se pokazao sigurnim u dozama do 1200 mg dnevno tijekom 6 tjedana i 900 mg dnevno tijekom 8 tjedana. Doze od 2000 mg dnevno uzimane su do 14 dana bez nuspojava. Dugoročna sigurnost kroničnih i/ili viših doza NMN-a nije ispitana.
Također je važno napomenuti da su potrebna dodatna istraživanja kako bi se bolje razumjeli učinci povećanja NAD+ u određenim kontekstima. Na primjer, podizanjem staničnih razina NAD+, NMN bi potencijalno mogao pogoršati kroničnu upalu niskog stupnja povećanjem otpuštanja proupalnih citokina iz ostarjelih (senescentnih) stanica. Međutim, važno je napomenuti da upala izazvana NMN-om do danas nije primijećena u ispitivanjima na ljudima. Iako je NMN pokazao određene pozitivne učinke u kliničkim ispitivanjima do danas, u određenim kontekstima mogu postojati potencijalni nedostaci. Interakcije NMN-a vidljive kod ispitivanja neurološkog zdravlja zahtijevaju daljnje istraživanje. Naime, NAD+ je također kofaktor za enzim sterilni alfa i Toll/interleukin-1 receptor koji sadrži motiv 1 (SARM1), enzim koji potiče degeneraciju neurona nakon ozljede.
Slično vrijedi i za drugi najpoznatiji prekursor, NR. Inače, nikotinamid ribozid, poznat i kao niagen, oblik je vitamina B3.
Kako pojedinci trebaju pristupiti odluci o korištenju prekursora NAD+? Koje čimbenike treba uzeti u obzir i koji savjet imate za nekoga tko razmišlja o korištenju?
Ukoliko nešto zvuči predobro da bi bilo istinito, u pravilu - nije istinito.
Dodaci prehrani su u punom smislu te riječi samo i jedino - dodaci. Ukoliko temelji našeg životnog stila nisu na dobrim nogama, nijedan suplement neće napraviti nikakvu prevagu. Dapače, vjerojatno i gubimo ono malo što nam suplementi mogu donijeti u vidu poboljšanja određenih metaboličkih parametara. Postoje tzv. osnovni suplementi, oni koji su najbolje znanstveno istraženi i koji donose benefite većini populacije. U tzv. prvu kategoriju takvih spadaju kofein, kreatin i proteinski praškovi. U takve je za većinu ljudi korisno investirati s obzirom da nose mjerljive koristi, prvenstveno u vidu očuvanja i izgradnje mišićne mase i jakost, za koju znanstveno dokazano znamo da je daleko najbolji prediktor zdrave dugovječnosti, to nije nikakav suplement. I teško da će ikada biti...
Informacije radi, poput mnogih drugih dodataka prehrani (spomenuti kreatin), NMN je prirodno prisutan u malim količinama u prehrambenim izvorima, ali te su količine mnogo niže od onih koje se nalaze u dodacima prehrani a koji se koriste u kliničkim studijama za "poboljšanje dugovječnosti". Količine NMN u tragovima (koncentracije ne veće od 0,002% težine) nalaze se u voću i povrću, uključujući avokado, brokulu, rajčice, krastavce, kupus i edamame.
Znanstveni dokazi da su NAD+ i njegovi prekursori geroprotektivni, odnosno "štite od starenja", su vrlo tanki, na ljudima. Vrlo, vrlo mala je vjerojatnost da će nam nekad doći studija na velikom uzorku ljudi koji nemaju neku kroničnu nezaraznu bolest i da će NAD+ učiniti da žive dulje. Ali, nije nula vjerojatnost:)
Povijest "Longevity" molekula je zbilja loša. Svaka do sad reklamirana ispala je fijasko, počevši od resveratrola na dalje, a konačni epilog višegodišnjeg neopravdanog "guranja" takvih proizvoda na tržište ostavka je dr. Davida Sinclaira na mjesto šefa komore nutricionista koji se bave dugovječnosti na Harvardu. Optužbe su iznimno ozbiljne i idu čak do falsificiranja rezultata znanstvenih studija. Za zainteresirane, više o ovom događaju možete pročitati OVDJE.
Uistinu je vrlo primamljiva ideja da ćemo imati pilulu za dug/vječan život, ali šanse za to su mizerne. Postavite temelje svog životnog stila na zdrave noge, i novac (za sad) usmjerite na znanstveno dokazane metode optimizacije kvalitete života i izgleda za zdravu dugovječnost. Prehrana, tjelesna aktivnost, san i stress management su 4 temeljne odrednice koje vode do uistinu efikasnih longevity parametara: mišićna masa i snaga, visok VO2max (kardio-respiratorni fitness), zdrav, funkcionalan i raznolik mikrobiom, kvalitetni međuljudski odnosi, boravak u prirodi su neki od njih.